En ce mois de janvier plusieurs campagnes d’information placent le dépistage du cancer du col de l’utérus au cœur de l’actualité médicale. En amont de la semaine européenne de prévention et dépistage du cancer du col (19 au 25 janvier), l’Institut national du cancer et le ministère des Affaires sociales et de la Santé diffusent jusqu’au 28 janvier une campagne radio pour sensibiliser les femmes à la nécessité de réaliser régulièrement des frottis, notamment chez les plus de 50 ans. Au même moment la publication d’une étude cas-contrôle britannique vient souligner l’impact du dépistage dans cette population.

Il y a un manque de consensus sur l’âge limite de l’intérêt du dépistage et peu de preuves directes sur lesquelles baser des recommandations. Les femmes régulièrement dépistées de 50 à 64 ans ont-elles un risque réduit de cancer du col à 65-83 ans ? D’autre part, le risque est-il suffisamment faible chez les femmes bien dépistées ayant des antécédents de tests négatifs et d’absence de lésions de haut grade pour justifier l’arrêt du dépistage à 65 ans, et comment ce risque évolue-t-il avec l’âge ? Des questions auxquelles répond une équipe de Londres avec la plus grande étude jamais réalisée sur le dépistage et le risque de cancer du col utérin à 65 ans et plus.

6 fois plus de risque de cancer cervical entre 65 et 83 ans en l’absence de dépistage entre 50 et 64 ans

L’étude inclut tous les cas de cancer du col invasif chez les femmes de 65 ans et plus (n = 1 341) enregistrés en Angleterre et au Pays de Galles de 2007 à 2012 par des médecins généralistes du NHS, le service national de santé britannique, et 2 contrôles appariés par cas sélectionnés au hasard à partir des registres (n= 2 646 ; 2,7 % des cas n’ont qu’un seul contrôle). Les données sur les antécédents de dépistage sont celles du système de dépistage national par cytologie conventionnelle ou liquide.

Le risque le plus élevé de cancer est observé chez les femmes ayant des antécédents de cytologie anormale (Odds ratio [OR] = 1,83 par rapport aux femmes non dépistées de 50 à 64 ans). Les femmes atteintes de cancer sont plus susceptibles de ne pas avoir eu de dépistage de 50 à 64 ans que la population générale (40 % contre 16 %) et moins susceptibles d'avoir eu un dépistage adéquat négatif (21 % contre 53 %). Celles ayant bénéficié d’un dépistage adéquat négatif sont environ six fois moins susceptibles d’avoir un cancer du col utérin à 65 ans ou plus (OR = 0,16, intervalle de confiance à 95 % : 0,13 à 0,19) que les femmes n’ayant pas fait de test depuis l’âge de 50 ans.

Le taux absolu de cancers pour 100 000 années-femmes est estimé à 4,0 chez les femmes dépistées correctement et négatives, 24,5 chez les femmes non dépistées, et 43,0 chez les femmes ayant des antécédents de dépistage anormal. Il se traduit par un risque à 20 ans de 8 cancers pour 10 000 femmes avec dépistage adéquat négatif à l'âge de 65 ans, 49 cancers pour 10 000 en cas d’absence de dépistage et 86 pour 10 000 en cas de dépistage anormal.

Dépister à intervalles réguliers

Par rapport à l’absence de dépistage de 50 à 64 ans, le risque le plus faible est observé pour un intervalle ≤ 5,5 ans entre 2 dépistages (OR = 0,25), et un intervalle de 9 à 15 ans se révèle également protecteur, bien que dans une moindre mesure. Les auteurs estiment d’autre part que, en l'absence de dépistage entre 50-64 ans, le taux de cancer du col utérin chez les femmes de 65-79 ans (actuellement de 9,6 pour 100 000 années-femmes) aurait été multiplié par 2,3. Inversement, si toutes les femmes avaient bénéficié d’un examen à des intervalles  ≤  5,5 ans entre 50 et 64 ans, le nombre de cancers à 65-79 ans aurait été réduit de 38 %.

On observe au final un effet protecteur du dépistage par cytologie entre 50 et 64 ans contre l’apparition ultérieure d’un cancer du col, protection maximale avec un dépistage régulier et qui diminue progressivement quand augmente le délai écoulé depuis le dernier dépistage négatif. Le risque de cancer du col augmente avec l’âge chez les femmes bénéficiant d’un dépistage adéquat négatif (de 0,07 dans la tranche d’âge 65-69 ans à 0,28 chez les 75-79 ans et 0,37 chez les 80-83 ans). Des analyses de sensibilité montrent que les résultats de cette étude sont robustes. La protection associée au dépistage est plus importante pour les carcinomes épidermoïdes que les adénocarcinomes en accord avec les lésions détectées par cette méthode. A la lumière de l'espérance de vie, il semble approprié d’envisager d'augmenter l'âge du dernier dépistage.

Dominique Monnier

Madrid, le lundi 30 décembre 2013 –Jusqu’en 2010, l’interruption volontaire de grossesse (IVG) n’était possible en Espagne qu’à trois conditions : avant 12 semaines d’aménorrhée en cas de viol, avant 22 semaines si une malformation fœtale était dépistée et jusqu’à la fin de la grossesse si la santé physique ou psychique de la mère semblait en jeu (et en cas de malformation fœtale engageant le pronostic vital). Cette notion de danger pour la santé psychique de la mère connut au fil des ans une interprétation de plus en plus large, si bien que l’Espagne présenta bientôt un taux d’avortement comparable aux pays européens autorisant cette pratique sans restriction (si ce n’est de délai). Par ailleurs, certaines IVG se pratiquaient très tardivement (au-delà des cas de malformation fœtale engageant le pronostic vital), soulevant régulièrement l’émotion de la population. La loi portée par le gouvernement socialiste de Zapatero contribua à mettre fin à cette hypocrisie en autorisant pleinement l’avortement jusqu’à 14 semaines d’aménorrhée et ne le permettant jusqu’à vingt-deux semaines qu’en cas de malformation du fœtus ou de danger pour la santé de la mère. Cette législation eut un effet contraire à l’explosion du nombre d’IVG tant redoutée par ses détracteurs: on compta 5 % d’avortement en moins sous son égide !

Des interruptions médicales de grossesse pour malformations du fœtus très restreintes

Cependant, le débat restait vif en Espagne et longtemps après l’adoption de la loi libéralisatrice de 2010 le sujet demeurait au cœur des préoccupations politiques. L’engagement de revenir sur la législation de Zapatero compta même parmi les propositions phares les plus discutées du parti populaire aujourd’hui au pouvoir. Le gouvernement de Mariano Rajoy n’a pas oublié sa promesse de campagne : vendredi, il a adopté en conseil des ministres son projet de loi de réforme de la loi autorisant l’avortement. S’il est adopté, l’IVG ne sera désormais plus possible qu’en cas de viol et si la santé mentale et physique de la mère est en danger. Afin d’éviter les dérives observées avant la loi de Zapatero, la menace psychique devra être attestée par l’avis concordant de deux psychiatres n’ayant aucun lien avec la clinique où aura été déposée la demande d’avortement. Concernant les malformations du fœtus, elles ne pourront donner lieu à une interruption médicale de grossesse que s’il s’agit d’une maladie mortelle à très court terme.

Un exemple pour l’Europe ?

La majorité parlementaire étant acquise au parti populaire, l’adoption du texte fait peu de doute. Les appels du parti socialiste contre le texte ont en effet peu de chance d’être entendus, même chez les élus de droite peu favorables au texte qui ne prendront pas le risque de désavouer le gouvernement sur un des engagements les plus marquants de son programme. Cette victoire annoncée du parti populaire n’empêche pas les opposants de se mobiliser activement. Les manifestations sont nombreuses dans la rue et sur internet (où l’on scande « plus jamais ça » en présentant des images de cintre ou d’aiguille à tricoter) et dépassent les frontières espagnoles. Outre la solidarité exprimée par les groupes féministes du monde entier, ces actions témoignent d’une crainte que cette loi espagnole initie un mouvement de retour sur les lois favorables à l'IVG dans l’Europe entière. Telle est d’ailleurs la volonté du gouvernement espagnol lui-même. « Nous avons fait la première loi qui reflète l'opinion majoritaire des citoyens européens (…) et je suis convaincu que cette initiative aura des prolongements dans les Parlements d'autres pays européens » a ainsi déclaré le ministre de la Justice espagnol, Alberto Ruiz-Gallardon qui a indiqué qu'il se rendrait à Bruxelles en février pour présenter le texte. Le ministre espagnol espère s’inscrire dans le sillage du rejet par le Parlement européen, il y a quelques semaines, du rapport du député portugais Edite Estrela qui souhaitait obtenir une reconnaissance européenne de la liberté de choix des femmes et plus largement du droit à l’IVG.

Une évolution contraire...en Irlande

Le vote très serré du Parlement européen (334 voix contre 327) révèle les tensions qui existent encore sur ce sujet au sein de l’Europe. Pour les associations telle que le Planning familial, l’année 2013 a d’ailleurs été marquée par le durcissement de plusieurs lois encadrant l’IVG. Son accès a ainsi été restreint en Biélorussie et en Macédoine. Par ailleurs, dans les pays où il est autorisé, les conditions sont souvent difficiles : en Hongrie, il n’y a désormais plus aucune clinique pratiquant gratuitement l’avortement médicamenteux, tandis qu’en Italie plus de 85 % des médecins font jouer leur clause de conscience pour refuser de pratiquer des avortements. Le Planning familial voit également comme un signe inquiétant le fait que la Suisse doit se prononcer en février 2014 sur un projet de loi d'initiative populaire, demandant l'arrêt du remboursement des IVG. Faut-il y voir une réelle menace sur le droit à l’avortement en Europe ? Ces craintes sont récurrentes mais ne doivent pas faire oublier certains mouvements contraires. Ainsi, en Irlande, qui connaît la législation la plus stricte en la matière puisque l’avortement n’est possible qu’en cas de danger pour la santé de la femme, le décès de Savita Halappanavar, une jeune dentiste morte de septicémie faute d’avoir vu sa grossesse interrompue alors qu’elle était en train de faire une fausse couche, a relancé le débat.

Aurélie Haroche

Aux USA, plus d’un individu sur trois prend régulièrement une supplémentation vitaminique (SPV) pour tenter de prévenir nombre de maladies chroniques. En matière de réduction du déficit cognitif lié à l’âge, qui est souvent une étape avant la démence, les bénéfices d’une telle supplémentation sont, à ce jour, très discutables.

L’essai Physicians’Health Study II (PHS II) est une étude à large échelle, randomisée, en double aveugle, contrôlée sous placebo, de type 2 x 2 x 2 x 2. Elle a testé l’apport de béta carotène, de vitamine E, d’acide ascorbique et d’une SPV chez des médecins de sexe masculin de plus de 50 ans dans la prévention des maladies chroniques. PHS II a ainsi montré que la prise régulière de poly vitamines réduisait le risque de cancer. L’étude du bénéfice éventuel sur la dégradation de la fonction cognitive liée à l’âge constituait un de ses objectifs secondaires. Le recrutement de PHS II s’est fait en 2 phases : en Juillet 1997 avec l’inclusion des sujets qui avaient déjà participé à l’étude PHS I, débutée en 1982, et pris aspirine ou béta carotène puis en juillet 1999 avec de nouvelles inclusions de médecins hommes identifiés à partir d’une liste fournie par l’American Medical Association. Les participants ne devaient pas être porteurs d’une cirrhose ou d’une hépatopathie active, ni prendre des anti coagulants ou souffrir d’une maladie grave susceptible de compromettre le suivi à long terme. Ils ne devaient pas non plus, de leur propre initiative, absorber des compléments vitaminiques. Au total 14 641 médecins ont été inclus dans PHS II, dont 7641 issus de PHS I et 7 000 nouveaux participants.

Deux groupes de médecins de plus de 65 ans avec ou sans vitamines

En 1998, dans le cadre de PHS II, a débuté une étude complémentaire portant sur l’évolution de la fonction cognitive chez des hommes d’au moins 65 ans ; 5 947 sujets ont été inclus, dont 4 016 issus de l’étude originelle PHS I. Tous ont bénéficié d’une évaluation neuro psychologique de départ, suivie d’une seconde en 2002, d’une troisième en 2006 et enfin d’une dernière en 2010. L’étude s’est terminée le 1 Juin 2011. Deux groupes ont été constitués de manière randomisée: un groupe intervention (n= 2 980) avec SPV, un groupe sous placebo (n= 2697). La fonction cognitive a été appréciée de diverses façons à partir d’entretiens téléphoniques : Telephone Interview for Cognitive Status (TICS) et l’East Boston Memory Test (EBMT), étude de la mémoire verbale à partir d’une liste de 10 mots tirés du TICS, enfin étude des fonctions exécutives. Un score composite d’appréciation de la cognition a été établi à partir des tests cognitifs réalisés et a constitué le critère principal de l’étude. Le critère secondaire comprenait  un score composite concernant plus particulièrement la mémoire verbale, qui est un élément prédictif important du risque de maladie d’Alzheimer. Des analyses complémentaires ont permis de quantifier le rôle éventuel de covariables telles que âge, consommation tabagique et alcoolique, indice de masse corporelle, comorbidités, habitudes alimentaires …).

A l’inclusion, les 2 groupes étaient identiques. Le délai moyen entre randomisation et première évaluation a été de 2,5 ans (0,8-5,3 ans), celui entre randomisation et dernière batterie de tests de 8,5 ans (0,3-14,2 ans). L'adhésion au protocole a été très satisfaisante. Durant l’étude, il a été noté une diminution moyenne de -0,046 SU par an pour le score global, de -0,044 pour le score verbal et de -0,16 pour le TICS.

Même profil de dégradation de la fonction cognitive dans les deux groupes

Globalement, aucune différence n’a été décelé entre les 2 groupes lors du suivi en ce qui concerne la dégradation avec le temps de la fonction cognitive. A la première évaluation, le score composite global était de 0,01 SU (SD, 0,7) dans le groupe intervention face à -0,005 SU (SD,0,7) sous placebo. Au terme de la quatrième évaluation, après en moyenne 8,5 ans, la différence entre les 2 bras pour le score composite s’établissait à 0,02 SU (pour un intervalle de confiance, IC, à 95% compris entre -0,04 et 0,08 SU). Il en était de même pour le second critère ayant trait plus particulièrement à la mémoire verbale, la différence étant de 0,01 SU (IC : -0,05 à 0,07). Les résultats du TICS et de l’étude du contrôle des fonctions exécutives ne différèrent pas non plus entre groupe SPV et placebo. Enfin, la prise en compte, dans un second temps, des différentes covariables et comorbidités  n’a pas affecté les résultats globaux. Il ressort donc de ce large essai randomisé, de longue durée, contrôlé, qu’une SPV quotidienne prise par des hommes de 65 ans ou plus ne modifie pas, comparativement à la prise d’un placebo, le devenir à long terme de la fonction cognitive.

Les résultats de PHS II sont à rapprocher de ceux, souvent divergents, d’études observationnelles antérieurement publiées. Ainsi, le Chicago Health and Aging Project avait, au terme d’un suivi de 2,1 ans de 2 889 participants, rapporté un bénéfice de la vitamine E sur le ralentissement du déclin cognitif. A l’inverse, la Nurses’Health Study, après un suivi de 16 010 femmes pendant 4 ans n’a retrouvé aucune association entre prise d’anti oxydants et déclin cognitif. Des résultats, parfois opposés, ont aussi été  tirés d’études observationnelles ayant porté sur la prise de longue durée de vitamines du groupe B.

Une population d’étude trop bien nourrie…

Plusieurs réserves doivent toutefois venir tempérer les conclusions de ce travail. PHS II a concerné une population d’hommes bien nourris, sans carence nutritionnelle ou vitaminique patente. Il est aussi envisageable que la SPV ait été débutée trop tardivement, après 65 ans ou menée pendant une durée inadaptée, empêchant de démasquer un bénéfice potentiel. Ainsi, le même essai PHS II avec le béta carotène a laissé apparaître un effet positif de la supplémentation sur la fonction cognitive globale et la mémoire verbale après seulement 18 ans. De plus, ce travail n’a porté que sur des sujets de race blanche, de niveau éducationnel élevé. Or, il est acquis que le risque de développement et l'âge de survenue de la maladie d’Alzheimer varient avec le niveau d’enseignement. En outre, la première évaluation par tests n’a été faite, en moyenne, que 2,5 ans (0,8-5,3 ans) après la randomisation, ce qui a pu masquer un éventuel bénéfice très précoce. Enfin, la formulation précise de la SPV a varié au fil du temps, les posologies de vitamine D passant ainsi de 400 à 500 UI tandis que celles de vitamine A étaient réduites de 5 000 à 2 500 UI. Ces réserves faites, il faut, au contraire, signaler plusieurs points forts de cet essai. Il a inclus un effectif large, suivi prés de 10 ans, compris 4 évaluations d’une batterie de tests neuro psychologiques bien validés couvrant différents domaines de la fonction cognitive, avec une adhésion remarquable au protocole.

En résumé, et par opposition aux résultats en matière de risque de cancer, il ressort de l’essai PHS II, ayant inclus 5 947 hommes de plus de 65 ans sur une décennie, qu’une SPV quotidienne n’améliore pas, vs placebo, le déclin cognitif lié à l’âge. Des travaux à venir devront toutefois porter sur des types de population autres que celle de PHS II (médecins blancs, âgés, correctement nourris et éduqués) et sur la possibilité de prévenir d’autres maladies chroniques.

Dr Pierre Margent

Dr Roseline Péluchon